近日, 神经科学研究所王鑫教授课题组在神经科学旗舰（flagship）杂志、美国神经科学学会会刊Journal of Neuroscience上在线发表了题为“SNX27 Deletion Causes Hydrocephalus by Impairing Ependymal Cell Differentiation and Ciliogenesis”的研究论文，该论文发现了分选蛋白SNX27缺失参与脑积水发生发展的进程，并揭示了具体的分子机制和提供了潜在的治疗手段。

先天性脑积水是一种常见的出生缺陷，每1000个新生儿中有1-2个脑积水患者，患儿脑部过多的脑脊液造成颅内压过高，引起一系列并发症并威胁生命。部分脑积水是由于脑部畸形阻止了脑脊液的回流导致，目前的主要治疗手段是通过外科手术插入一个分流管，将脑脊液转移到身体其它可以被吸收的地方。但是分流管可能会造成感染，或会造成头痛、呕吐、发烧、过敏等副作用。目前已经明确部分脑积水与遗传因素有关，但对于导致脑积水的致病基因仍然知之甚少，药物靶点和干预手段非常有限。

研究团队发现SNX27缺失会引起小鼠的先天性脑积水表型：新生小鼠的侧脑室中充溢脑脊液和明显扩大。深入研究发现在SNX27缺失小鼠侧脑室边缘缺少一种参与脑脊液循环的细胞——室管膜细胞。该研究还明确了SNX27缺失导致脑中的神经干细胞产生过度激活的NOTCH蛋白，阻止了神经干细胞分化形成室管膜细胞。NOTCH蛋白的激活是由γ-分泌酶剪切介导的，γ-分泌酶的活性又受SNX27调节。给SNX27缺失孕鼠注射一种γ-分泌酶/NOTCH抑制剂可以明显阻止新生小鼠脑积水的发展，进一步证明了γ-分泌酶/NOTCH通路参与脑积水的发生发展，该研究为将来在临床上应用γ-分泌酶抑制剂治疗由室管膜细胞缺陷引起的脑积水提供了可能的理论支持。

该团队之前研究也发现SNX27在唐氏综合征患儿脑的发育中起重要作用，最新发表的文章也解释了为什么唐氏患儿的脑积水风险比正常人群高10倍的原因：适当的脑脊液循环不仅对脑的发育非常重要，而且对有毒物质（如能引起阿尔茨海默病的淀粉样蛋白Aβ）的清除也非常重要。该研究团队已证明缺少SNX27能增加Aβ的产生，缺失SNX27可能增加患阿尔茨海默病的风险。这两种生物学过程共同引起的双重效应也许能够解释唐氏患者在成年后会出现阿尔茨海默病的病理特征。

该研究是由厦门大学神经所王鑫教授的研究团队，与美国Sanford Burnham Prebys医学研究所、新加坡科技局下属分子与细胞研究所、厦门大学药学院等单位合作完成。王鑫教授的研究团队对SNX27基因在神经系统疾病的研究已取得了一系列优秀的成果，先后在Nat Med、Cell Rep、J Neurosci、Mol Neurodegener等国际高水平杂志上发表了多篇研究论文。

该项目的研究得到国家自然科学基金，厦门大学校长基金等项目支持。

文章链接：http://www.jneurosci.org/content/36/50/12586.abstract

SNX27缺失导致小鼠脑积水表型，γ-分泌酶/NOTCH抑制剂逆转脑积水发展