近日，厦门大学神经科学研究所赵颖俊教授团队联合四川大学雷鹏教授和福建医科大学吴锡林医师团队，在tau蛋白病致病机制方面取得重要进展，相关成果以"MAPT-derived circTau6 induces tau pathogenesis and neurodegeneration by encoding Tau variants"为题，发表在国际主流神经科学期刊Molecular Psychiatry。

tau蛋白病是一大类以过度磷酸化tau蛋白在中枢神经系统中异常沉积为特征的神经退行性疾病，包括进行性核上性麻痹、皮质基底核变性、皮克病以及阿尔茨海默病等。tau蛋白由MAPT基因编码，其转录形成的mRNA经过可变剪接可翻译产生3R和4R两类tau蛋白亚型，二者在健康成年人大脑中的水平基本持平。在病理状态下，这一平衡被打破，导致3R或4R tau在脑组织中选择性沉积。其中，进行性核上性麻痹以4R tau沉积为病理特征，而皮克病则主要表现为3R tau沉积。长期以来，mRNA剪接异常被认为是导致3R/4R tau失衡的主要原因，但是否存在其他调控tau亚型产生的机制亟待阐明。

研究团队对此进行了探索，首次在动物实验中证实：MAPT基因来源的环状RNA circTau6，能够通过滚环翻译生成tau蛋白变体cTau4R，并驱动tau病理发生和神经退行性病变。通过整合生物信息学预测与湿实验筛选，研究团队在人脑组织及人源化MAPT基因敲入(hMAPT)小鼠脑内鉴定出由MAPT外显子7、9、10、11和12反向剪接形成的环状RNA，将其命名为circTau6，并发现其能翻译产生cTau4R蛋白。进一步的研究发现，在hMAPT小鼠脑内上调cTau4R后，其不仅自身发生磷酸化，还能形成高活性的“病理种子”，主动招募并诱发内源性tau聚集和不可逆磷酸化，触发神经炎症和神经功能障碍，这些致病效应依赖于cTau4R蛋白，而非circTau6核酸分子自身。

研究还发现，MAPT基因上的多个致病突变对circTau6/cTau4R通路具有差异化调控作用。其中，V337M在circTau6内部引入了一个新的翻译起始密码子，生成了分子量更大、致病性更强的突变型cTau4R，在体内诱发了更强的tau病理。此外，转录组测序显示，circTau6过表达诱导的免疫相关基因网络变化，与tau蛋白病患者脑组织的分子特征具有一定程度的重叠。在人脑样本中，circTau6丰度随Braak病理分期递增，且与4R/3R tau比值正相关。综上所述，该研究首次鉴定并系统阐明了circTau6/cTau4R轴，一条独立于经典mRNA可变剪接的tau蛋白生成与致病新通路，为理解tau蛋白病的致病异质性提供了全新视角。

论文通讯作者为赵颖俊、雷鹏和吴锡林，厦门大学蒋广童、王丹妮、邵琳、毛欣茹、以及美国Sanford Burnham Prebys医学发现研究所熊小鹏为共同第一作者。厦门大学医学院钟力教授、张杰教授和张云武教授、澳门大学明晨教授在研究过程中给予大力帮助和支持。本研究得到临港实验室AD专项、国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

赵颖俊教授为国家海外高层次青年人才，长期从事阿尔茨海默病等重大神经退行性疾病的机制研究和抗体药物研发，近年来作为通讯作者在Neuron、Molecular Psychiatry、Alzheimer’s & Dementia等期刊发表多篇论文。热忱欢迎优秀学子报考和博士后加盟，联系方式：yjzhao@xmu.edu.cn

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03764-4