Tau疾病（Tauopathies）是以脑内微管相关蛋白tau的异常沉积为其主要病理特征的一类神经退行性疾病，其中最为常见的是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，简称AD）。过度磷酸化的tau蛋白的积聚会导致突触功能障碍和认知功能下降。鉴于tau蛋白在AD和其他tau疾病的发病机制中起着关键作用，促进tau蛋白的降解，尤其是清除过度磷酸化的tau蛋白，可能成为疾病干预的关键策略。然而，这些努力在人类临床试验中尚未取得成功。因此，亟需进一步筛选鉴定靶向tau疾病的治疗药物，并且深入阐明其分子致病机制，以寻找新的药物靶点，为tau疾病的治疗提供新的思路。
近日，厦门大学神经科学研究所张云武教授团队在Acta Pharmaceutica Sinica B（APSB）上发表了题为“Sorafenib promotes the E3 ubiquitin ligase FBXW7 to increase tau degradation and ameliorate tauopathies”的研究论文。该研究发现抗癌药索拉非尼能显著降低tau和磷酸化tau蛋白水平，改善tau疾病模型小鼠的认知障碍和病理特征。索拉非尼可通过上调E3泛素连接酶FBXW7，经泛素-蛋白酶体通路促进ptau231蛋白降解。此外，FBXW7在AD患者及tau疾病小鼠脑中表达下调，且恢复其表达可改善小鼠认知障碍和病理特征，也为tau疾病干预提供了一种新的策略。
研究人员究采用“老药新用”的策略对美国食品药品监督管理局（FDA）批准的可穿过血脑屏障的小分子药物进行筛选，发现索拉非尼能有效降低总tau和磷酸化tau蛋白水平（图1）。索拉非尼灌胃给药可显著改善tau疾病模型小鼠（PS19）的认知缺陷和tau病理变化。考虑到索拉非尼作为多靶点蛋白激酶抑制剂，并且Tau蛋白的磷酸化修饰会受到多种蛋白激酶调控，研究人员进一步证实索拉非尼处理能够抑制负责tau磷酸化修饰的多种蛋白激酶，包括CDK5、ERK1/2、GSK3β以及p38。
图1. 索拉非尼处理降低tau和磷酸化tau水平
Tau的降解主要依赖于泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system，UPS）和自噬-溶酶体系统（Autophagy-lysosomal system）两条途径。研究人员也探究了索拉非尼调控tau和磷酸化tau降解的机制，发现索拉非尼可以激活自噬途径，并且能够促进tau的泛素-蛋白酶体降解。由于UPS介导的蛋白质降解依赖于E3泛素连接酶对底物的特异性识别和结合。因此，研究人员对AD中表达下降、但在索拉非尼治疗后表达上升的E3泛素连接酶，筛选出FBXW7。
研究人员进一步发现，在AD患者脑组织及tau疾病模型小鼠（PS19和rTg4510）脑组织中，FBXW7表达水平均显著降低（图2）。为了探究恢复FBXW7的表达是否能够缓解PS19小鼠的病理进程，研究人员在PS19小鼠中注射腺相关病毒过表达FBXW7，并进行学习记忆相关行为测试和病理分析。结果显示，FBXW7过表达改善了PS19小鼠的认知障碍和tau病理。
图2. FBXW7在AD和tau疾病模型小鼠表达降低
为阐明FBXW7如何调控tau病理的机制，研究人员通过免疫共沉淀实验证实，FBXW7与tau蛋白相互作用，并通过UPS途径调节tau降解。FBXW7对于底物的识别依赖底物上磷酸化修饰的Cdc4磷酸化降解基序（Cdc4 Phospho-Degron）。研究人员通过分子对接和免疫共沉淀实验分析，发现FBXW7与tau的结合依赖于tau Thr-231位点的磷酸化修饰（图3）。
图3. FBXW7调控tau降解依赖于tau Thr-231位点的磷酸化修饰
本研究揭示了索拉非尼通过多种途径改善tau疾病：索拉非尼抑制多种激酶以减少tau蛋白磷酸化，增强自噬介导的tau蛋白降解，并上调FBXW7表达，通过泛素-蛋白酶体促进对ptau231的降解。然而，该药物临床应用仍存在局限性。首先，尽管本研究及其他一些研究均表明，索拉非尼治疗可改善具有tau或Aβ病理小鼠的认知功能，但也有研究显示，在不同品系、剂量和疗程下，索拉非尼反而可能引起认知功能障碍。在人类患者中的研究结果同样存在争议：部分报道指出索拉非尼会导致认知恶化或脑病，然而也有研究发现初期认知下降可在后续治疗中逆转并恢复，表明索拉非尼无长期负面影响。这些治疗差异可能与研究设计、患者群体及给药方案有关。其次，作为多靶点抑制剂，索拉非尼在协同降低tau蛋白的同时，也可能影响其他生理关键通路，引发不良反应。因此，未来需进一步明确其靶向特异性，并系统评估治疗方案与治疗窗口，以确定其治疗认知障碍的临床价值。
原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525006252
