2025年7月7日，厦门大学神经科学研究所张杰教授团队在国际期刊《PLOS Biology》上发表最新研究成果，首次揭示了G蛋白亚基β5（Gnb5）在调控BACE1活性及Aβ生成中的关键作用。该研究发现，Gnb5作为G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路的组成部分，是BACE1的天然“刹车”，在AD中发挥着保护作用。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）以进行性记忆丧失和认知障碍为特征，其核心病理标志是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑和Tau蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结。65岁以上老人是高发人群，随着全球老龄化加剧，预计到2050年AD患者将超过1亿，但其具体发病机制仍未完全阐明。β-分泌酶（BACE1）是生成Aβ的关键限速酶。AD患者大脑中BACE1水平异常升高，但其调控机制仍不清楚。

作者团队通过对AD患者样本及模型小鼠进行分析和实验验证，表明Gnb5在AD患者及小鼠模型脑内表达均显著下调。团队通过实验揭示：在兴奋性神经元中特异性敲除Gnb5会加剧小鼠认知障碍和Aβ沉积；相反，利用腺相关病毒（AAV）在海马区过表达Gnb5，则能显著改善AD小鼠的认知缺陷并减少Aβ沉积；并进一步研究发现，在AD小鼠中敲低Gnb5的表达则会加剧AD小鼠的Aβ病理。

在分子机制层面，研究证实Gnb5与BACE1存在相互作用，调节其表达并进而影响Aβ的生成。作者团队还确定了Gnb5的第一个色氨酸-天冬氨酸结构域（WD结构域）和Ser81残基对这种调节至关重要。动物实验证明：仅表达该WD结构域就足以减少AD模型小鼠的Aβ沉积；而将Ser81突变为亮氨酸（S81L），则会完全消除Gnb5的保护效应。

作者团队研究明确了Gnb5作为BACE1的关键负调节因子在阿尔茨海默病中的作用和机制，不仅为理解Aβ致病机理提供了新视角，也提示了通过调控Gnb5信号来干预AD病理过程的治疗新思路。

厦门大学神经科学研究所张杰教授为本论文的通讯作者。厦门大学医学院博士生陈绍坤为本论文的第一作者。本研究工作得到国家重点研发计划项目、国家自然科学杰出青年基金、联合基金重点项目，衰老重大研究计划重点项目、国家自然科学基金面上项目、中央高校基本科研业务费、福建省杰出青年基金等的资助和支持。此外，厦门大学周杰超教授及钟力副教授为本研究提供了宝贵意见。

论文链接：https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3003259