Tau疾病是一类以大脑中异常Tau蛋白沉积为主要病理特征的神经退行性疾病。在病理状态下，Tau蛋白的过度磷酸化导致神经纤维缠结形成，引发神经毒性，进而造成神经炎症、突触功能受损和学习认知障碍。但目前针对Tau疾病尚缺乏有效的治疗药物，亟需深入阐明其分子致病机制以寻找新的药物靶点。

近日，厦门大学神经科学研究所张云武教授团队在国际权威期刊《Alzheimer’s & Dementia》（国际阿尔茨海默病协会官方杂志）上发表了题为“TMEM59 deficiency activates chaperone-mediated autophagy and ameliorates disease-like pathologies in tauopathy model mice”的研究论文。该研究揭示了自噬相关蛋白TMEM59在Tau疾病中的关键调控作用，为靶向TMEM59治疗Tau疾病提供了新策略。 

 研究人员发现，在阿尔茨海默病（AD）患者脑组织及不同月龄Tau疾病模型小鼠（PS19）脑组织中，TMEM59蛋白表达水平均显著升高，提示其与Tau疾病发病存在相关性。

 为探究TMEM59的功能，研究人员构建了TMEM59杂合缺失的PS19小鼠，并进行学习记忆相关行为测试。行为学测试结果显示，TMEM59杂合缺失可改善PS19小鼠的学习记忆缺陷。研究人员进一步通过病理分析证实，TMEM59杂合缺失显著降低了小鼠脑内异常磷酸化Tau蛋白的积累。

 为阐明TMEM59如何调控Tau病理的机制，研究人员通过RNA-seq分析发现TMEM59可能参与蛋白质量控制通路。免疫共沉淀实验证实，TMEM59与分子伴侣介导自噬（CMA）的两个关键因子HSC70和LAMP2A都有相互作用。功能研究表明，下调TMEM59可上调LAMP2A蛋白水平并增强CMA活性。这些结果提示TMEM59可能通过影响LAMP2A参与的CMA来调节Tau病理。

综上所述，本研究不仅证实TMEM59在Tau疾病中发挥着重要作用，还揭示TMEM59在调节CMA活性过程中具有关键功能。这些发现为开发靶向TMEM59及其下游的CMA活性进行疾病干预提供了新的治疗策略。 

原文链接：https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70369

厦门大学神经科学研究所张云武教授和张弦副教授为本论文共同通讯作者，厦门大学郑乃珍博士为论文的第一作者。本研究得到国家自然科学基金、福建省卫生健康委员会、厦门市自然科学基金、中国博士后科学基金、临港实验室以及翔安创新实验室等支持。