阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是最常见的痴呆形式，约占痴呆症病例的60-70％，是老龄化社会中重要的致死疾病之一。其病理特征主要包括神经元外Aβ聚集形成的老年斑、神经元内tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结（NFT）、神经元丢失引起的脑萎缩、以及突触损伤和胶质细胞增生等。其中神经元的死亡和丢失是病人脑功能损伤的核心原因，目前获批用于临床治疗AD的药物仅能适度缓解患者的认知障碍，但不能阻止AD患者的脑萎缩和神经元丢失。大量的临床、动物以及细胞实验的结果表明，Aβ触发了AD的病理级联反应，而tau介导了AD中的神经变性。但是tau具有正常的生理功能，靶向总tau的被动免疫治疗多已在临床试验中失败，因此寻找具有致病性作用的tau形式并开发相应的治疗策略具有重要意义。近年的研究发现一些磷酸化tau（p-tau）形式（如p-tau181和p-tau217）在AD早期就明显增加，并可以作为AD早期诊断的生物标志物，但它们在AD发生发展中的作用尚不清楚。
2024年3月20日，厦门大学神经科学研究所赵颖俊教授团队与空军军医大学唐都医院神经内科张巍副教授团队以及澳门大学明晨助理教授合作在神经科学顶级期刊Neuron杂志上发表了题为“P-tau217 correlates with neurodegeneration in Alzheimer's disease, and targeting p-tau217 with immunotherapy ameliorates murine tauopathy”的研究论文。他们研发出了一种特异性靶向p-tau217的单克隆抗体（mAb2A7），通过该抗体检测了AD患者脑脊液中的p-tau217水平并发现其与AD的神经退变高度相关。重要的是，使用mAb2A7治疗tau转基因小鼠（PS19）减轻tau病理并抑制其神经元死亡和脑萎缩等神经退变表型，恢复了小鼠大脑蛋白稳态。此外，他们发现总tau靶向免疫治疗虽也能抑制神经退变，但引发了严重的运动障碍，而 mAb2A7治疗不损伤小鼠的运动功能。该研究揭示p-tau217在tau病理发生和神经变性中发挥关键作用，并开发了一种有效且副作用较低的潜在AD免疫治疗策略。
在该工作中，赵颖俊团队首先筛选出了特异性、高亲和力结合p-tau217的抗体mAb2A7，发现该抗体能在AD患者脑组织切片中检测到神经纤维缠结、神经纤维丝以及Aβ斑块周围的营养不良的神经突样病理。通过整合了mAb2A7的单分子免疫检测技术（SMID），研究人员发现与非痴呆对照组相比，p-tau217在AD患者的脑脊液和血浆中升高。进一步分析发现，AD患者脑脊液中p-tau217水平与其海马萎缩及认知损伤正相关，与Aβ42/Aβ40的比值呈明显负相关。这些结果表明p-tau217与AD的神经退行性病变及淀粉样变密切相关，提示其可能是干预AD神经退变的靶点。
接下来研究人员通过鼻腔给药的方式将mAb2A7递送到PS19小鼠脑内，发现相较于对照组，mAb2A7治疗组小鼠脑内的p-tau沉积和tau聚集物均明显减少，而可溶性总tau水平没有显著变化。进一步分析显示mAb2A7治疗抑制了PS19小鼠的海马萎缩、神经元凋亡、神经元丢失以及神经炎症，并逆转了PS19小鼠的认知障碍，改善了其运动功能。定量蛋白质组学分析显示mAb2A7治疗恢复了PS19小鼠大脑的蛋白稳态。这些发现证明靶向p-tau217的被动免疫治疗能抑制tau病理及相关的神经退行性病变。
最后，研究人员对mAb2A7与靶向总tau的抗体（13G4）进行了对比，结果发现两种抗体治疗均减轻了PS19小鼠的tau病理和神经退变，并改善了其认知功能。但是，在疲劳转棒与爬杆实验中，13G4治疗组小鼠表现出了明显的运动障碍，而mAb2A7治疗组小鼠的运动功能得到改善。这表明靶向p-tau217的被动免疫治疗可能规避靶向总tau蛋白带来的副作用。
总之，该研究证明p-tau217是干预AD神经退行性病变的潜在靶点，靶向p-tau217的被动免疫治疗是一种干预AD神经退变的行之有效且副作用较小的潜在治疗策略，为AD防治提供了新的思路。
此外，赵颖俊教授团队最近还在Ageing Research Reviews杂志上发表了题为“Passive immunotherapy for Alzheimer's disease”的综述，总结了AD被动免疫治疗的现状，并提出了未来可能的发展方向。
厦门大学神经科学研究所赵颖俊教授为本论文通讯作者，厦门大学医学院张登虹博士、空军军医大学唐都医院神经内科张巍副教授、澳门大学明晨助理教授以及我院硕士生高旭恒为共同第一作者。厦门大学许华曦教授、张云武教授，厦门大学附属第一医院王占祥教授，博士生袁辉龙、毛欣茹、王春萍、邵琳、林志豪等也做出了重要贡献。国家发育和功能人脑组织资源库（协和脑库）和国家健康和疾病人脑组织资源库（原浙大脑库）为本研究提供了重要的AD病人样本，厦门大学张天英教授和重庆医科大学王超教授为本研究提供了宝贵建议。
最后，研究团队特别感谢厦门大学神经科学研究所创始人许华曦教授在本研究初期提供的宝贵建议和悉心指导。许华曦教授一生致力于阿尔茨海默病等重大脑疾病的研究，取得了一系列的创新成果，发表了约200篇论文，被引用超过3万次，H指数83。在许华曦教授即将诞辰60周年之际，本研究全体人员深切缅怀许华曦教授，并致以最崇高的敬意。
赵颖俊教授课题组长期致力于tau蛋白病（包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹等）的发病机制和转化研究，近年在Neuron（3篇）、J Exp Med（2篇）、Mol Neurodegener、STTT等期刊发表多篇论文。因工作需要，赵颖俊教授课题组热忱欢迎对脑疾病和免疫治疗感兴趣的博士后、科研助理以及研究生加入。联系方式：yjzhao@xmu.edu.cn
全文链接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00127-2
参考文献：
[1] Guo X, Yan L, Zhang D, Zhao Y. Passive immunotherapy for Alzheimer's disease. Ageing Res Rev. 2024;94:102192. DOI:10.1016/j.arr.2024.102192
