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我所卜国军教授课题组在Neuron阐述apoE4在阿尔茨海默病中的新机制
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我所卜国军教授课题组在Neuron阐述apoE4在阿尔茨海默病中的新机制

厦门大学神经科学研究所   发布时间: 2017-12-14   信息员:    浏览次数: 748

      2017126日,厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室卜国军教授课题组与美国梅奥医学中心合作在《细胞》子刊《神经元》发表了题为“ApoE4 Accelerates Early Seeding of Amyloid Pathology”的研究论文。该研究阐述了apoE4通过影响淀粉样蛋白形成的初级播种阶段使淀粉样蛋白沉积增加并造成神经营养不良,进而影响阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)的发生发展。

AD是一种以渐进性认知功能障碍为主要特征的慢性神经退行性疾病,该疾病也是最常见的引起痴呆的原因,约占痴呆总数的60-80%。随着社会的老龄化以及人类寿命的延长,AD患者的数目逐渐增多,AD的治疗与预防已成为精神神经领域急待研究与解决的主要问题之一。AD的发病是由年龄、生活习惯、环境以及基因等多因素所决定的。大量实验证据表明β-淀粉样蛋白()在大脑中的过量产生和沉积是导致AD的一个关键原因。另一个重要的遗传因子是APOE4。自1993APOE4基因被提出是最强的AD遗传风险因子以来,现已证实超过50%的散发型AD均与APOE4基因有关。与APOE3相比,APOE4等位基因以较高的基因依赖性影响疾病的发病年龄。过去二十多年的研究给了我们很多启示,其中最主要的一个假设是:apoE4影响淀粉样斑的聚集和清除,但其机制尚不清楚。

卜国军教授研究团队在该研究中通过控制人源APOE4APOE3的阶段性表达观察其是否影响淀粉样斑块的沉积。小鼠0-6月为淀粉样斑的播种阶段,6-9月为斑块迅速形成阶段。若0-9月人源APOE3持续表达,APOE3转基因小鼠与淀粉样斑小鼠杂交的后代小鼠中淀粉样斑块没有明显改变。若0-9月人源APOE4持续表达,在APOE4转基因小鼠与淀粉样斑小鼠杂交的后代小鼠中可观察到显著的斑块沉积;若仅在0-6月表达APOE4,则斑块显著性增加;若仅在6-9月表达APOE4,斑块无显著性增加。无独有偶,David Holtzman研究团队在利用反义寡核苷酸(ASOs)干扰的方法降低APOE4的表达后,也观察到类似的现象:如果在小鼠一出生就进行干扰(主要包括播种阶段),在16周检测时淀粉样斑显著减少达50%;但如果在出生6周后(主要包括斑块生长阶段)进行干扰,在16周检测时则观察不到淀粉样斑的显著改变。

 注:与没有人源apoE4的小鼠(图1)相比,从出生就表达人源apoE4(图2)的小鼠在9个月淀粉样斑块(褐色)加倍。

     在斑块形成期后再表达人源apoE4(图4)的小鼠与没有人源apoE4的对照组相比(图3),淀粉样斑块无明显改变。


该研究成果表明,apoE4可以促进淀粉样斑的产生和沉积,并且这种促进作用具有阶段性,初级播种形成阶段尤为关键。这些结果对今后AD治疗指明了新的新方向——针对APOE的靶向治疗。首先,应根据APOE亚型的不同对其进行针对性阶段性的治疗;其次,APOE4携带者应在早期进行积极预防治疗,因为在研究中显示APOE4对于淀粉样斑的沉积主要取决于早期播种阶段的影响。总之,该研究进一步从机制上揭示了为什么APOE4AD最强的遗传风险因子,也再次验证了AD早期预防治疗的重要性,为临床试验结果的解读提供了动物试验依据,同时也为AD今后临床试验的设计及治疗策略的设定指引了新的方向。





 
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