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厦门大学神经科学研究所   发布时间: 2018-04-13   信息员:    浏览次数: 10

20171113日,厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室许华曦教授课题组与美国Sanford Burnham Prebys医学发现研究所、马里兰大学医学院、加州大学圣地亚哥分校等单位合作在《Nature Communications》(SCI影响因子12.124)上发表了题为“ER-associated degradation regulates Alzheimer’s amyloid pathology and memory function by modulating γ-secretase activity”的研究论文。该研究发现ERAD组分membralin在阿尔茨海默病(Alzheimer’ disease, AD)发病中具有重要作用,为未来治疗AD提供了新途径。

AD是一种受多遗传和环境因素影响的极其复杂的疾病,它影响着全世界大约4700万人。AD病人主要的临床症状之一是记忆和认知的渐进性衰退,目前还没有任何方法能治愈该疾病。AD病人记忆丧失主要是由于β-淀粉样蛋白()异常堆积导致神经元之间的连接丧失。产生的一个重要步骤是γ-分泌酶对前体蛋白APP的切割。虽然在所有人大脑中随着年龄的增长而增加,但在正常人和AD病人大脑中产生和消除的速率以及它对神经元的影响是有差异的。内质网相关蛋白降解(ERAD)系统是一种极其重要的维持蛋白质平衡的质量控制系统,它是细胞在ER中清除错误折叠蛋白质的一种机制,还控制某些有功能的成熟蛋白质的水平,已知能在多种疾病发生过程中起作用;但是ERAD复合体的复杂组成及其在神经退行性疾病中的作用尚未完全了解。

在本研究中许华曦教授课题组应用蛋白质组学、FRET分析以及分子细胞学等研究手段,发现membralin是一种ERAD组分,它介导ER腔和膜底物的降解。有趣的是,该研究团队鉴定出γ-分泌酶的一个重要组分nicastrinmembralin 的结合蛋白,同时还是依赖membralinERAD的底物。他们还发现在AD的脑中membralinmRNA和蛋白水平都减少,其蛋白水平与nicastrin蛋白水平呈负相关。Membralin水平/功能的降低或缺失明显地增加γ-分泌酶活性和神经元退变。在AD转基因小鼠模型中,下调membralin会增加Aβ-淀粉样蛋白的异常堆积和神经元死亡,并加剧认知及记忆障碍。总之,该研究结果证明了membralin作为ERAD的一个关键组成分在AD发病中起关键作用。

该研究结果解释了为什么降低membralin表达的突变会增加患AD的风险,当γ-分泌酶因降解失败而积累,就会产生更多的。如果能找到调节membralin的分子就有可能阻止疾病。该研究团队正计划寻找提高membralinERAD速率的化合物,测试它们是否能改善AD模型中的病理特征和认知衰退,进一步验证该机制作为药物靶点的有效性。



RAD组分membralin在调节nicastrin产生中的作用模式图


 
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