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许华曦课题组在Neuron连续发表两项成果揭示靶向大脑的免疫系统可能是治疗阿尔茨海默病的新策略
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许华曦课题组在Neuron连续发表两项成果揭示靶向大脑的免疫系统可能是治疗阿尔茨海默病的新策略

厦门大学神经科学研究所   发布时间: 2018-03-08   信息员:    浏览次数: 250

        201837日,厦门大学神经科学研究所暨福建省神经退行性疾病及衰老研究重点实验室许华曦教授课题组与福建医学大学、美国Sanford Burnham Prebys医学发现研究所、德克萨斯大学休斯顿健康科学中心、梅奥医学中心等单位合作,在CELL子刊Neuron上发表了题为TREM2 Is a Receptor for β-Amyloid that Mediates Microglial Function的研究论文(doi.org/10.1016/j.neuron.2018.01.031)。该研究发现在大脑免疫细胞中的一种受体TREM2能与有毒的β-淀粉样蛋白()相互作用, 并激活神经免疫细胞——小胶质细胞来清除,从而可能延缓阿尔茨海默病(AD)发病的进程。

  

        AD是影响全世界约4700万人的一种复杂的疾病。AD病人主要的临床症状之一是记忆和认知的渐进性衰退,目前还没有任何方法能治愈该疾病。该疾病的一个重要特征是由于神经元间形成的淀粉样斑块沉积对大脑功能的影响。多年来众多制药公司一直在努力通过抑制神经元的产生来治疗AD, 但取得的成效微乎其微。近来的遗传学研究发现很多小胶质细胞基因上的突变与AD发病风险相关,提示大脑免疫功能紊乱可能与AD的病理进程相关。TREM2在大脑内的小胶质细胞中特异表达,其突变与AD风险的增加高度关联。但是,关于TREM2如何参与并影响AD病理进程尚不十分清楚。

  

       在本研究中许华曦教授课题组发现,TREM2能高亲和性地与具有较强神经毒性的寡聚物结合,并介导其在小胶质细胞中的降解。同时,TREM2Aβ的结合会激活下游信号通路,并诱导小胶质细胞去极化、增加钾离子内向电流和细胞因子的表达和分泌,促进小胶质细胞的迁移、增殖以及凋亡。重要的是,该研究还发现与AD相关的TREM2突变体与的结合显著减少,提示TREM2信号通路受损可能与AD发病相关。

  

       在同期杂志中还刊登了许华曦教授与加州大学洛杉矶分校的X. William Yang教授课题组合作的另一项研究(doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.002),在该研究中他们发现在AD小鼠模型中增加TREM2的水平能减少淀粉样斑(Aβ的沉积物)在大脑内的沉积和神经萎缩,并增加与淀粉样斑接触的小胶质细胞的吞噬能力。通过RNA-seq的方法对转录组进行分析,他们发现上调TREM2能抑制与疾病相关的小胶质细胞的基因表达,并上调在AD中受损的神经细胞的基因表达。更为重要的是,增加TREM2的表达还能改善AD小鼠的认知功能。

TREM2行使寡聚物受体的功能并降低淀粉样蛋白的毒性doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.018


       这两项研究揭示了TREM2行使其功能的具体细节。Neuron还专门为这两篇研究论文配备了专题评论文章(doi.org/10.1016/j.neuron.2018.02.018)。在小鼠模型中TREM2除了能减少与阿尔茨海默病相关的病理, 还能够缓解认知功能上的缺陷。这提示使用大脑现有的免疫机制来清除淀粉样蛋白可以作为一种治疗AD的新策略,可通过上调TREM2的表达或激活TREM2信号通路实现。





 
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